1928年3月，李宗仁被任命为武汉政治分会主席，桂系军队被编为国民革命军第四集团军，李任总司令，参加蒋介石复职后发动的二次北伐。

第四集团军以白崇禧为前敌总指挥，沿平汉线北上，6月进入北京（后改为北平）。

7月，李宗仁出席蒋介石在北平香山孙中山灵前召开的北伐完成祭告典礼，旋又同蒋介石、冯玉祥、阎锡山等讨论裁兵问题，通过《军事整理案》及《编遣部队之裁遣方法》两议案。

1929年1月，李宗仁出席蒋介石在南京召开的编遣会议，因裁减北伐各集团军意见分歧，蒋桂矛盾激化。

3月，蒋桂战争爆发，李宗仁兵败，出走香港。

11月，国民党改组派在沪发起&ldo;护党救国运动&rdo;，策动地方实力派起兵讨蒋，李宗仁被委任为&ldo;护党救国第八路军总司令&rdo;，联合张发奎攻粤反蒋。

1930年2月，李宗仁等桂系将领联名致电阎锡山拥护其反蒋主张，并派代表赴太原联络。

4月，阎锡山、冯玉祥、李宗仁分别在太原、潼关、桂平就任&ldo;中华民国陆海空军&rdo;总、副司令职。

5月中原大战爆发。

6月，张（发奎）桂联军派兵参加阎冯讨蒋，攻占长沙、岳阳，武汉震动。

7月，北平扩大会议开会，李宗仁列名赞同&ldo;成立宣言&rdo;。

随着中原大战阎冯军事失败，桂军亦退回广西。

1931年5月，陈济棠、汪精卫联合各反蒋派系，以胡汉民在南京汤山被蒋介石软禁为由，再度集会广州，召集&ldo;中国国民党中央执监委员非常会议&rdo;，另立&ldo;国民政府&rdo;，出现宁粤对立局面。

桂系加入了此次反蒋联盟，李宗仁出任第四集团军总司令，宁粤双方在湖南兵戎相见，由于九一八事变发生，双方才没有酿成大规模内战。

几经周折后，蒋介石被迫于12月再度下野，广州方面同意取消&ldo;非常会议&rdo;及&ldo;国民政府&rdo;，改设西南执行部和西南政务委员会，李宗仁任国民党中央监察委员和西南政务委员会委员，与陈济棠分掌两广实权。

1932年初，李宗仁在广西党政军联席会上发表了抗日反蒋的讲话。

他说：&ldo;现在我们的国贼是独裁者，故我们要消灭他，才可以抵抗外敌。

&rdo;1表明他主张先反蒋而后抗日。

这是桂系鉴于当时南京国民政府对日不抵抗政策而作出的决定。

他们对于蒋介石依靠列强干涉来阻止日本侵华的做法表示强烈不满。

李宗仁说：&ldo;帝国主义者同是压迫我们的，所不同者经济侵略与土地吞并而已。

我们自己若不振奋起来，保卫国土之完整，必致&lso;人为刀俎，我为鱼肉&rso;……&rdo;；&ldo;若靠帝国主义起来替我们打抱不平，自己不求振奋图存，这是很可耻之观念。