民国成立后，吴佩孚依然在曹锟部任职。

1916年1月，西南护国军兴，吴佩孚随曹锟入川作战，升任旅长。

1917年7月，张勋复辟帝制时，随曹锟参加&ldo;讨逆军&rdo;，任西路军前敌总指挥。

1918年南北战争时，任第三师师长，随曹锟入湖南作战，攻岳州，陷长沙，4月占领衡阳。

5月底，第一路军司令曹锟以养病为辞回天津与段祺瑞讨价还价，第二路军司令张怀芝也回到山东，入湘的北洋军由吴佩孚直接统率。

6月，吴佩孚在衡阳与滇桂军阀信使往还，暗定停战协议，通电主和。

8、9月间，吴佩孚接连通电攻击段祺瑞内阁及其武力统一政策，称武力统一政策实为&ldo;亡国的政策&rdo;，直系将领纷纷响应。

1919年五四运动后，全国人民爱国热情空前高涨，段祺瑞政府陷于孤立，成了众矢之的。

吴佩孚从反皖的目的出发，极力使自己以一个&ldo;爱国将军&rdo;的姿态出现，大谈军人的天职是&ldo;救国救民&rdo;，甚至还高谈&ldo;劳工神圣&rdo;，允许共产党人在其统治范围内的京汉、陇海等铁路沿线组织工会，因而，使他获得良好的名声。

1919年11月下旬，吴佩孚又与西南军阀签订了密约，即救国同盟军草约。

草约总纲为平息内争、力谋统一、合力对外。

其宗旨是：军人以卫国保民为天职，无论何时，国内争战，不得牵功武力，惟须弭患无形，以尽保民之责务。

并须保全现在之主权，兼收回已失之主权等等。

此草约充满了&ldo;爱国精神&rdo;，实质是直军与南军结成反皖同盟的标志，也为吴佩孚北上讨段消除后顾之忧。

1919年12月冯国璋死后，曹锟和吴佩孚成为北洋直系的首领。

第一次世界大战的结束，促使了掌握北京政权的皖系军阀与直系、奉系的矛盾加剧，直皖战争已不可避免。

1920年5月，吴佩孚自衡阳撤防北返，至直隶保定。

7月，直皖战争爆发，吴佩孚出任&ldo;讨贼军&rdo;前敌总司令，在奉系的援助下率部打败了皖系，迫使段祺瑞下台，直、奉两派共同控制了北京政权。

直皖战争之后，吴佩孚获得&ldo;常胜将军&rdo;的美名，声望急速上升，由师长升任直鲁豫三省巡阅副使。

1921年8月，升任两湖巡阅使。

由于吴佩孚与奉系张作霖的矛盾日益激化，到了1922年初，双方已决定兵戎相见。

4月3日，直系各军阀借祝贺吴佩孚的生辰，聚集洛阳，商讨对奉系作战计划。

10月10日后，奉军相继开进关内。